在《美國隊長：無畏新世界》中，安東尼·麥基飾演的美國隊長將面對來自漫威MCU宇宙的多個反派，但其中只有一個幕後黑手在操縱這一切。正如第五階段電影的首支預告片所暗示的那樣，《無畏新世界》的劇情圍繞著一個破壞美國政府的秘密陰謀展開，迫使山姆·威爾森再次違抗命令，盡一切所能履行他作為美國隊長的職責。
在公眾的期望和沒有復仇者團隊的幫助下，美國隊長必須依靠他的智慧來阻止來自多個方面的威脅。《無畏新世界》在製作過程中遇到了一些挑戰，包括多次延期和補拍。山姆威爾森在漫畫中的知名反派也比史蒂夫羅傑斯少得多，這可能是漫威將浩克反派和《永恆族》中的天神族“蒂亞穆”的情節融入其中的原因。
因此，《無畏新世界》承載著許多期待，其後篇可能會衍生出各種故事線。例如，《無畏新世界》的主要反派可能會成為未來電影中的重要角色。然而，這個反派是誰目前尚未確認。
漫威MCU宇宙的美國隊長系列電影的反派數量越來越多。《美國隊長1》只有紅骷髏，到了《美國隊長 : 酷寒戰士》則增加到巴奇·巴恩斯和亞歷山大·皮爾斯，《美國隊長3：英雄內戰》的反派更多，有齊莫男爵、 雷霆·羅斯將軍以及鋼鐵人。現在即將上映的《美國隊長：無畏新世界》更是至少有五位反派，而「毒蛇幫」等其他反派則可能在電影的補拍過程中被刪減。雖然《美國隊長：無畏新世界》的主要反派尚未確認，但其中幾位都是非常適合擔任此角的候選人。
在漫威MCU宇宙第五階段中最令人期待的加入之一，就是雷霆·羅斯將軍期待已久的伽馬射線轉化，「紅浩克」。這位前任國務卿剛贏得美國總統選舉，必須竭盡所能維護他的正面形象，避免在他任期初期引發任何國際衝突。然而，一場全球陰謀可能會挫敗他的計劃，而美國隊長堅持不懈地阻止陰謀，最終可能導致羅斯總統親自出手。不論是什麼原因把他逼上絕境，羅斯總統最終都將實現他根深蒂固的願望，獲得班納的力量。
《絕命毒師》和《黑袍糾察隊》的演員吉安卡洛·伊坡托以神秘反派的角色加入了漫威MCU宇宙，他很可能將成為《美國隊長：無畏新世界》中的次要反派。雖然他所對應的漫畫角色尚未正式確認，但粉絲們推測吉安卡洛·伊坡托的反派角色可能是尼克·福瑞的弟弟傑克·福瑞、神盾局特工G. W. Bridge，或月光騎士的死敵勞爾‧布什曼。無論如何，吉安卡洛·伊坡托的神秘角色都可能會在《美國隊長：無畏新世界》中現身，為原本就複雜的衝突帶來更多變數。
在「獵鷹與酷寒戰士」中首次亮相於漫威MCU宇宙的以賽亞·布萊德利，是美國政府在韓戰期間為了複製「重生計劃」成功所進行的絕望嘗試的受害者。儘管以賽亞對於山姆·威爾森接任美國隊長一事持保留態度，但這位老兵最終還是接納了山姆，並在山姆將他的事蹟展示在史密森尼博物館後，與過去和解。然而，《美國隊長：無畏新世界》的預告片卻展示了以賽亞·布萊德利在一次總統活動中叛變，這暗示著他正被反派控制或操縱。
在即將上映的《美國隊長：無畏新世界》中，最有可能成為主要反派的角色之一是山繆·史登斯／首腦。時隔十六年，由提姆·布萊克·尼爾森飾演的山繆·史登斯將再次登場，並在《無畏新世界》的全球陰謀核心扮演重要角色。首支預告片僅在快速閃過的鏡頭中從背面展示了反派，並說了一句“全球力量正在轉移”。考慮到漫畫中「首腦」擁有超高智商和征服世界的野心，他很可能就是那個企圖在全球掀起混亂的人。
《美國隊長：無畏新世界》的首支預告片揭露了希拉·哈斯飾演的角色Ruth Bat-Seraph。在漫畫中，是一位名叫薩布拉(Sabra)的以色列超級英雄，但在漫威MCU宇宙中，這個角色可能會有很大不同。
MCU的Ruth Bat-Seraph是一位前黑寡婦特工，目前作為“美國政府高級官員”與羅斯總統合作。Ruth Bat-Seraph的黑寡婦特工背景讓她有可能背叛羅斯總統和美國隊長，成為「無畏新世界」中的次要反派之一。然而，她的能力和影響力可能不足以成為電影的主要反派。
薩布拉於1980年的《無敵浩克(Incredible Hulk)》#250期漫畫中首次亮相。
羅斯總統似乎放下與山姆威爾森的成見，但他對超級英雄的敵意仍然存在。他在《無敵浩克》中試圖利用艾米爾·布朗斯基複製浩克的力量，並在《美國隊長3：英雄內戰》中試圖透過失敗的索科維亞協議控制所有超級英雄和義警的行動。現在，羅斯對布魯斯班納另一個身份的嫉妒將讓他變身成紅浩克，最終讓紅浩克變成漫威MCU宇宙的超級反派。《美國隊長：無畏新世界》可能會成為羅斯在MCU故事中的一個新階段的開始。
就如同雷霆·羅斯一樣，山繆·史登斯的反派之路也始於2008年的「無敵浩克」。他在電影高潮的戰鬥中開始轉變為“首腦”。但與羅斯不同的是，山繆·史登斯自那之後就沒有再出現在任何電影或影集之中。漫威工作室或許會利用山繆·史登斯缺席的優勢，在《美國隊長：無畏新世界》中揭露他的計畫細節。為了做到這一點，漫威似乎盡可能隱藏山繆·史登斯，預告片中只暗示了他的參與。先前，亞歷山大·皮爾斯和齊莫男爵的邪惡計畫也都被各自電影的預告片刻意隱瞞。